Immuntherapie bei Krebs

Krebs und das Immunsystem

Die Idee, das Immunsystem gegen Krebs zu aktivieren, ist alt. Schon vor über 100 Jahren forschte der Arzt Paul Ehrlich zum menschlichen Abwehrsystem und stellte die These auf, dass es Krebszellen bekämpfen kann. Die Theorien des Mediziners inspirierten wichtige Entwicklungen in der Krebstherapie.

Das Immunsystem

Das menschliche Immunsystem unterteilt sich in zwei Bereiche, die nach unterschiedlichen Prinzipien funktionieren. Die beiden Teile greifen in der Regel erfolgreich ineinander und schützen uns vor vielen Krankheiten.

• Das angeborene oder unspezifische Immunsystem reagiert auf alle Krankheitserreger gleich. Zum unspezifischen Immunsystem zählt der Schutz durch Haut und Schleimhäute, die eine Barriere für Erreger bilden. Aber auch bestimmte Abwehrzellen und Eiweiße gehören dazu. Sie können neben Bakterien und Viren auch Krebszellen unschädlich machen: Natürliche Killerzellen beispielsweise erkennen Zellen mit veränderter Oberfläche und lösen sie mithilfe von Zellgiften auf. Der Vorteil des unspezifischen Immunsystems ist, dass es sehr schnell reagieren kann.
• Das erworbene oder spezifische Immunsystem wirkt gezielt gegen Krankheitserreger und krankhaft veränderte Zellen. Dabei wirken unter anderem T-Zellen (T-Lymphozyten), B-Zellen (B-Lymphozyten) und Antikörper zusammen. Ihr Zusammenspiel funktioniert wie eine Kaskade, bei der eine Stufe auf die nächste folgt: Bestimmte Zelltypen haben sehr spezielle Aufgaben und rufen mittels biochemischer Reaktionen andere Zellen zu Hilfe, damit die Neuankömmlinge den nächsten Schritt erledigen. Das spezifische Immunsystem reagiert zwar langsamer, aber es hat eine ganz besondere Eigenschaft: Es kann sich Erreger merken und dadurch bei erneutem Kontakt sehr schnell mit gezielten Abwehrreaktionen antworten, bevor die Krankheit entstehen kann.

Die Forschung setzte sowohl beim unspezifischen als auch beim spezifischen Immunsystem an, um eine Immuntherapie gegen Krebs zu finden. In den vergangenen 30 Jahren gelang es Forschenden immer besser, die Antwort des Immunsystems auf Krebszellen zu entschlüsseln, aber bis heute sind nicht alle Details verstanden. Daher waren viele immuntherapeutische Ansätze nicht erfolgreich.

Einen Durchbruch konnte die Krebsimmuntherapie erst in jüngster Zeit erzielen, indem ein Weg gefunden wurde, wie sich die Aktivität von T-Zellen des spezifischen Immunsystems beeinflussen lässt. Wegweisend war die Entdeckung von sogenannten Checkpoints (Kontrollpunkten) durch die Immunforscher Tasuku Honjo und James Allison – wofür sie 2018 den Nobelpreis für Medizin erhielten.

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Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Checkpoint-Hemmern)

Was sind Checkpoints (Kontrollpunkte)?

Die Reaktionen und Abläufe des Immunsystems unterliegen einer sorgfältigen Steuerung. Eine wichtige steuernde Rolle spielen sogenannte Checkpoints. Dabei handelt es sich um Eiweiße (Proteine) auf der Oberfläche von Immunzellen, den T-Lymphozyten. Diese T-Lymphozyten greifen normalerweise schädliche Zellen, auch Tumorzellen, an und vernichten sie. Die Checkpoints regulieren die Aktivität dieser Immunzellen: Über die Checkpoints können Abwehrreaktionen angeregt und wieder gebremst werden. Hemmende Checkpoints können beispielsweise Angriffe von Abwehrzellen auf körpereigene Zellen (Autoimmunreaktionen) verhindern. Manche Krebszellen schaffen es nun, die Checkpoints der Abwehrzellen so zu beeinflussen, dass sie als schädliche Zelle unerkannt bleiben und der Immunabwehr entgehen: Die Immunzellen können die Krebszellen nicht mehr angreifen und beseitigen.

Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Checkpoint-Hemmern)

Checkpoint-Hemmer oder Checkpoint-Inhibitoren sind künstliche Antikörper, die sich als Medikamente in der Immuntherapie einsetzen lassen. Sie schalten die hemmenden Checkpoints ab und bewirken so, dass T-Zellen die Krebszellen erkennen, gezielt angreifen und vernichten.

Der erste Wirkstoff dieser Art erhielt 2011 eine Zulassung.

Bisher findet die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren überwiegend bei Menschen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen Anwendung. Häufig wird die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren auch als Kombination mit einer Chemotherapie, einer zielgerichteten Therapie (mit welcher sich die Stoffwechselwege der Krebszellen mittels künstlicher Antikörper blockieren lassen) oder einem anderen Checkpoint-Inhibitor eingesetzt. Stand der Forschung ist, dass Checkpoint-Inhibitoren einige Monate benötigen, um wirksam zu werden. Wenn die Therapie erfolgreich ist, kann die Wirkung anhaltend sein.
Aktuell sind Checkpoint-Inhibitoren bei folgenden Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zugelassen:

• schwarzer Hautkrebs (Melanom)
• Nierenkrebs
• Blasenkrebs
• Lungenkrebs
• Kopf-Hals-Tumoren
• Hodgkin-Lymphom

Die Therapie wirkt nicht bei allen Menschen gleich. Eine Herausforderung für die Forschung ist es momentan, sogenannte Biomarker zu identifizieren, um vorherzusagen, ob ein erkrankter Mensch von einer Immuntherapie profitieren kann. Daher finden zahlreiche Studien statt, die die Einsatzmöglichkeiten für Checkpoint-Inhibitoren weiter untersuchen. Faktoren, die ein Ansprechen auf die Therapie einschränken können, sind

• eine hohe Tumorlast,
• rasches Tumorwachstum und
• ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand.

Ablauf und Nebenwirkungen der Behandlung

Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren findet (ähnlich wie eine Chemotherapie) in der Regel per Infusion statt. Je nach Wirkstoff und Art der Erkrankung können sich Dosierung, Dauer und Häufigkeit der Gabe unterscheiden. Die Planung der Therapie erfolgt individuell und auf die Erkrankung zugeschnitten im Gespräch mit den Ärzten. Hier erfahren Erkrankte, welche Therapiemöglichkeiten sich ihnen bieten und wie genau diese ablaufen. Betroffene oder Angehörige sollten sich nicht scheuen, Fragen zu stellen oder sich Notizen zu machen. Anders als bei einer Chemotherapie wird die Immuntherapie bei positivem Ansprechen des Tumors ein Leben lang durchgeführt.

Auch über mögliche Nebenwirkungen sollten Erkrankte mit ihren Ärzten sprechen, denn da es sich bei Immuntherapien gegen Krebs um neue Medikamente handelt, ist das vollständige Nebenwirkungsspektrum noch nicht bekannt.

Zu den häufigsten Beschwerden bei einer Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren zählen:

• starke Erschöpfung (Fatigue-Syndrom)
• Hautausschläge und Juckreiz
• Magen-Darm-Beschwerden (zum Beispiel Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit)
• übermäßiger Durst oder Appetit
• übermäßiges oder häufiges Wasserlassen
• Kurzatmigkeit, Husten

Zudem können Überreaktionen des Immunsystems auftreten. Dann ähneln die Nebenwirkungen klassischen Autoimmunerkrankungen wie Schilddrüsenentzündung (Thyreotiditis), entzündetem Lungengewebe (Pneumonitis), Entzündung des Dickdarms (Kolitis) und Leberentzündung (Hepatitis). In der Regel treten die Nebenwirkungen bereits in einem frühen Behandlungsstadium auf, das heißt oft innerhalb der ersten drei Monate, selten bis zu einem Jahr nach Therapieende.

Viele der Nebenwirkungen lassen sich je nach Schweregrad mit Medikamenten behandeln, ohne die Therapie zu unterbrechen oder abzusetzen. Halten die Beschwerden jedoch an, kann es nötig sein, die Therapie mit den Checkpoint-Inhibitoren mindestens solange auszusetzen, bis die Symptome behandelt oder abgeklungen sind.

Krebs frühzeitig erkennen und wirksam vorsorgen

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Krebsvorsorge

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen

Der Grundgedanke der CAR-T-Zell-Therapie ist es, Immunzellen so zu verändern, dass sie Krebszellen erkennen und beseitigen können. Das „CAR“ steht dabei für „chimärer Antigen-Rezeptor“ und bedeutet, dass dieser aus Bestandteilen zusammengebaut ist, die normalerweise nicht zusammen vorkommen. Diese für jede Patientin und jeden Patienten individuell zusammengestellte Therapie gibt es bisher nur für wenige Krebsarten des Blut- und Lymphsystems, bei denen eine Behandlung mit anderen Therapien nicht ausreichend gewirkt hat.

CAR-T-Zellen

CAR-T-Zellen entstehen im Labor aus T-Zellen von Erkrankten, die

• entnommen,
• vermehrt,
• gentechnisch in ihren Eigenschaften verändert und
• per Infusion dem Erkrankten wieder verabreicht werden.

T-Zellen sind Blutzellen, die zum Immunsystem gehören. Sie werden aus dem Blut, Knochenmark oder dem Tumorgewebe gewonnen. Diese gezielte Entnahme von weißen Blutzellen nennt man Leukapherese. Die entnommenen Zellen werden in hochspezialisierte Labore gebracht. Dort finden komplexe gentechnische Verfahren zur „Umprogrammierung“ der T-Zellen statt. Die T-Zellen stellen nun einen speziellen Rezeptor her, den sogenannten chimären Antigen-Rezeptor (CAR). Die T-Zellen heißen jetzt CAR-T-Zellen.

Bei der Produktion von CAR-T-Zellen handelt es sich um einen personalisierten Vorgang. Im Prozess werden gentechnisch veränderten Zellen individuell hergestellt. Erkrankte erhalten also eine passgenau für sie produzierte Behandlung. Das macht die CAR-T-Zell-Therapie zu einem sehr aufwändigen Verfahren.

Die Herstellung von CAR-T-Zellen kann einige Wochen dauern. Nach ihrer Vermehrung gehen die CAR-T-Zellen an das ursprüngliche Behandlungs-Zentrum zurück. Um zwischenzeitlich die weitere Ausbreitung der Krebserkrankung zu kontrollieren, durchlaufen Betroffene eine Chemotherapie – auch, um im Körper vorhandene T-Zellen zu zerstören.

Erst dann verabreicht der Arzt beziehungsweise die Ärztin im Krankenhaus die CAR-T-Zellen per Infusion. Dieser Vorgang dauert in der Regel etwa 30 Minuten und findet unter umfassender Beobachtung durch das Krankenhausteam statt. Um Nebenwirkungen zeitnah behandeln zu können, verbringen die Betroffenen bis zu 14 Tage im Krankenhaus. 

Auch nach der Behandlung sollten sich die behandelten Personen über mehrere Wochen in der Nähe des Behandlungszentrums aufhalten. Das jeweilige Behandlungszentrum ist dazu verpflichtet, langfristig, das heißt bis zu 15 Jahre, Kontrollen und Unterstützung anzubieten.

Die CAR-T-Zellen können über ihren speziellen Rezeptor Krebszellen erkennen und diese zerstören. Da es sich bei den CAR-T-Zellen um lebende Zellen handelt, vermehren sie sich im Körper. Wie lange die Wirkung einer CAR-T-Zell-Therapie anhält, ist Gegenstand der Forschung. Das Verfahren wird auch als adoptive Immuntherapie bezeichnet.

Entwicklung und Risiken der CAR-T-Zell-Therapie

An Krebs erkrankte Menschen erhielten erstmals 2010 eine Behandlung mit CAR-T-Zellen. Es handelte sich dabei um Personen, deren Erkrankung trotz aller verfügbaren Therapien weiter fortschritt. Die Erfolge der Behandlung mit CAR-T-Zellen waren vielversprechend, teilweise bildete sich der Krebs innerhalb von wenigen Wochen komplett zurück.

Das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie lässt sich auf alle Krebsarten anwenden, bei denen sich die Krebszellen durch ihre Eigenschaften gut von den gesunden Zellen abgrenzen lassen und einfach erreichbar sind. Durch Gewebeschichten verdeckte Tumoren sind schwieriger zu behandeln und produzieren zudem nur wenig charakteristische Antigene, die von CAR-T-Zellen angegriffen werden könnten.

Die Aktivierung des Immunsystems durch die CAR-T-Zell-Therapie kann zu einer immunologischen Überreaktion führen. Diese zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen sollten im jeweiligen Behandlungszentrum versorgt werden.

Zu den möglichen Nebenwirkungen zählen unter anderem:

• das Zytokin-Freisetzungssyndrom, welches oft innerhalb weniger Tage auftritt und meist mild verläuft, jedoch sind auch lebensbedrohliche Verläufe mit einer gefährlichen Entgleisung des Immunsystems (Zytokinsturm) möglich; es äußert sich unter anderem in Fieber, Schüttelfrost, einem schnellen Herzschlag oder geringem Blutdruck
• ein gestörtes Nervensystem, das sich innerhalb der ersten acht Wochen nach der CAR-T-Zell-Infusion äußern kann in Schwindel, Kopfschmerzen sowie Schlaf- oder Sprachstörungen
• eine verringerte Anzahl an Blutzellen (Zytopenie)
• ein erhöhtes Risiko für Entzündungen (Infektionen), die zum Teil schwer verlaufen können

Nach weiteren Studien erhielten die ersten Therapien mit CAR-T-Zellen 2018 in Europa eine Zulassung zur Behandlung von bestimmten Formen von Blutkrebs und Lymphomen.

Aktuell laufen zahlreiche Studien zur Weiterentwicklung der CAR-T-Zell-Therapie. Ihr Ziel ist es, möglichst sichere Anwendungsmöglichkeiten sowie Behandlungen für weitere Krebserkrankungen zu finden.

Impfen gegen Krebs

Die Krebsforschung hat verschiedene Ansätze zur Einbindung des Immunsystems in die Krebstherapie verfolgt. Ein Forschungszweig versucht, Impfstoffe gegen Krebs zu finden. Impfungen sollen das Immunsystem so trainieren, dass es schädliche Eindringlinge (wie Masernviren) oder krankhaft veränderte körpereigene Zellen (wie Krebszellen) erkennen und bekämpfen kann.

HPV-Impfung

Ein wichtiger Erfolg ist die HPV-Impfung. Sie schützt vor einer Infektion mit humanen Papillomviren (HPV). HPV-Infektionen können Zellveränderungen bewirken und dadurch im weiteren Leben Krebs verursachen. Humane Papillomviren wandern durch sexuelle Kontakte von Mensch zu Mensch. Sie gehören zu den häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen. Daher ist in Deutschland eine HPV-Impfung für Jungen und Mädchen von 9 bis 14 Jahren, möglichst vor den ersten sexuellen Kontakten, empfohlen. 

Die HPV-Impfung schützt Frauen vor Gebärmutterhalskrebs (der jedoch auch durch andere Ursachen entstehen kann). Männer schützt sie vor selteneren Tumoren im Mund-, Rachen-, Anal- und Genitalbereich. Auch eine HPV-Impfung allein kann nicht zu 100 Prozent vor Krebs schützen, daher sollten auch geimpfte Erwachsene an empfohlenen Früherkennungsuntersuchungen teilnehmen. Weltweit erfolgten seit Einführung der Impfung im Jahr 2007 über 270 Millionen Impfungen gegen HPV. 

Barmer Versicherte können sich kostenlos und länger gegen HPV Impfen lassen

Die HPV-Impfung können Barmer-Versicherte bis zum 26. Geburtstag ohne Zuzahlung wahrnehmen. Sollten Sie die Kosten vorausgelegt haben, werden Ihnen diese schnell erstattet.

Impfungen

Immuntherapie als Aufgabe für die Zukunft

Der Forschung ist es in den letzten Jahrzehnten gelungen, die Mechanismen der Immunabwehr gegen Krebs immer besser zu verstehen. Eine wichtige Rolle dabei spielen Tumorgenetik, die Tumormolekularbiologie und das zunehmende Wissen in diesen Bereichen. Aber die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten bei Krebs bleibt eine wichtige Aufgabe für die Wissenschaft.

Viele Immuntherapien befinden sich derzeit noch in der Erforschung oder klinischen Untersuchung. Es empfiehlt sich, neue Verfahren nur im Rahmen einer kontrollierten Studie an renommierten medizinischen Zentren auszuprobieren.