Schon heute werden Patienten individuell mit Arzneimitteln versorgt. Häufig werden Zytostatika, bezogen auf die Körperoberfläche, die glomeruläre Filtrationsrate oder den Status der Erkrankung, dosiert. Unterschiedlich ausgeprägte Metabolismen versprechen ebenfalls Benefits der individuellen Dosierung für pädiatrische und geriatrische Patienten, während Polymorphismen auch bei Erwachsenen Dosisanpassungen nötig machen können. Die gängigen Herstellungsverfahren für Arzneimittel wurden jedoch seit Beginn des 20. Jahrhundert für die großindustrielle Herstellung weiterentwickelt.
So können mittlerweile eineinhalb Millionen Tabletten pro Stunde auf einer einzigen Tablettenpresse produziert werden, die kostengünstige Herstellung von Kleinstchargen ist jedoch praktisch unmöglich. Folglich wird die Dosierung nicht dem Patienten angepasst, sondern der Patient den wenigen verfügbaren Dosierungen. Eine Möglichkeit, patientenindividuell zu dosieren, bietet die Rezepturherstellung auf ärztliche Verschreibung in Apotheken und Krankenhausapotheken.
Jeden Tag werden tausende hochqualitative Darreichungsformen hergestellt und abgegeben. Nicht jeder Wirkstoff kann aber in Apotheken verarbeitet werden. Das Risiko für die herstellende Person kann aufgrund von nicht gegebenen räumlichen Voraussetzungen zu hoch sein, oder aber die Dosierung ist so gering, dass sie nicht mit ausreichender Wahrscheinlichkeit sichergestellt werden kann. Dazu kommen Einschränkungen in der Aufbrauchfrist. Ein Großteil der in Krankenhausapotheken hergestellten Zytostatika wird in flüssiger Form verarbeitet, was nur eine kurze Aufbrauchfrist ermöglicht. Ein Verfahren, mit dem verschiedenste Wirkstoffe bei gegebener Laufzeit präzise dosiert und verarbeitet werden können, existiert derzeit noch nicht für die pharmazeutische Herstellung.
Einen sehr aussichtsreichen Kandidaten um diese Lücke zu schließen stellt der 3D Druck dar. Mittels 3D Druck können fast alle denkbaren Objekte in unterschiedlichen Größen verhältnismäßig kostengünstig hergestellt werden. So lässt sich eine gegebene Darreichungsform am Computer designen und mit der gewünschten Dosis auf Knopfdruck drucken. Durch das Erlöschen verschiedener Patente wurde die dafür nötige Technik nicht nur für Enthusiasten erschwinglich, sondern auch für die pharmazeutische Grundlagenforschung.
Schichtaufbau
Für die Herstellung von Darreichungsformen kommen derzeit vier Techniken in Frage. Der Pulverdruck, das selektive Lasersintern (SLS), die Schmelzschichtung, auch Fused Filament Fabrication (FFF) genannt und die Mikroextrusion. Allen Techniken ist gemein, dass das dreidimensionale Objekt aus dünnen Schichten Schicht-für-Schicht aufgebaut wird. Die Techniken unterscheiden sich in den verwendbaren Ausgangsstoffen und darin, wie die Schichten zusammengefügt werden. Beim Pulverdruck wird eine gleichmäßige, dünne Pulverschicht mit einer Bindemittellösung bedruckt. Das Bindemittel verklebt die einzelnen Partikel zu einer durchgehenden Schicht. Der Wirkstoff kann in diesem Fall dem Pulver untergemischt oder in der Bindemittellösung gelöst vorliegen. Für die Verteilung der Lösung werden häufig Druckköpfe aus Tintenstrahldruckern verwendet. Nachdem die erste Schicht fertig gedruckt ist, wird eine weitere Pulverschicht aufgetragen und das Verfahren beginnt von neuem, bis das Objekt schichtweise gedruckt wurde.
Die von der FDA zugelassene Tablette Spritam mit dem Wirkstoff Levetiracetam wird mit diesem Verfahren industriell hergestellt. SLS verwendet keine Bindemittellösung um die Pulverpartikel zu verbinden, sondern einen Laser, der punktuell eine erhöhte Temperatur auf dem Pulverbett erzeugt und das Pulver zusammenschmilzt. Auch in diesem Fall wird nach Vollendung einer Schicht eine neue Pulverschicht aufgetragen und der Prozess von neuem begonnen. Die am weitesten erforschte Technik ist FFF, bei der dünne, wirkstoffbeladene Polymerstränge (Filamente) im Druckkopf aufgeschmolzen werden und das geschmolzene Polymer gezielt zu einzelnen Schichten auf einem Druckbett abgelegt wird. Das Druckbett wird anschließend ein Stück nach unten verfahren und der Druck der nächsten Schicht beginnt. Die Mikroextrusion ist der FFF sehr ähnlich. Nur, dass in diesem Fall keine Filamente benötigt werden, sondern Polymer und Wirkstoff in einer Kartusche gemeinsam aufgeschmolzen werden. Das Polymer wird durch eine kleine Öffnung gedrückt und ebenfalls auf einem Druckbett platziert.
Der Arbeitsfluss ist bei allen Techniken gleich. Bevor mit dem Druck begonnen werden kann, muss am Computer ein dreidimensionales Modell der zu verabreichenden Darreichungsform erstellt werden. Dieses Modell wird anschließend in die für den Druck nötigen einzelnen Schichten zerlegt und der Pfad des Druckkopfs für jede einzelne Schicht berechnet. Danach wird die dabei erzeugte Datei in die Steuerungssoftware des Druckers geladen und von dort auf die Hardware übertragen, die darauf mit dem Druck beginnt.
Aktuelle Arbeiten demonstrieren das Potential von gedruckten Arzneiformen. Khaled et al. von der Universität Nottingham haben mittels Mikroextrusion eine Tablette mit fünf Wirkstoffen gedruckt, die mit unterschiedlichen Kinetiken freisetzen [1].
Acetylsalicylsäure und Hydrochlorothiazid werden schnell freigesetzt, Atenolol, Ramipril und Pravastatin über 12 Stunden. Durch eine individuelle Dosisanpassung jedes Wirkstoffes könnte so die Compliance aufgrund einer geringeren Anzahl an täglich einzunehmenden Tabletten und potentiell weniger Nebenwirkungen verbessert werden. Die Produktion von individuellen Dosen aus einem Ausgangsmaterial wurde von Pietrzak et al. demonstriert [2]. Die Forscher verwendeten Theophyllin als Modellarzneistoff und haben Dosen zwischen 60 mg und 300 mg hergestellt.
In ersten Veröffentlichungen wurden auch die Möglichkeiten zur gezielten Modifikation der Freisetzungsrate aufgezeigt. Eine Veränderung der Freisetzungsrate durch Veränderung der Filamentzusammensetzung haben Alhijjaj et al. beschrieben [3]. Für eine alltägliche Anwendung ist die Variation der Ausgangssubstanzen jedoch nicht möglich. Welche Möglichkeiten die Kombination von Polymeren mit verschiedenen Eigenschaften bietet, haben Sun und Soh gezeigt [4]. Sie haben aus einem wasserunlöslichen Polymer eine Hülle gedruckt und anschließend mit wirkstoffhaltigem Polymer aufgefüllt. In diesem Fall bestimmt ausschließlich die konstante Oberflächenerosion des wirkstoffhaltigen Polymers die Freisetzung des Wirkstoffs.
Durch Variation der Form der unlöslichen Hülle konnte die Fläche des erodierenden Polymers zu gegebenen Zeiten verändert werden. Damit konnten Freisetzungsprofile realisiert werden, die mit gängigen Herstellungsverfahren undenkbar sind. Beispielsweise wurde ein sinusförmiger Freisetzungsverlauf erhalten. In einem anderen Beispiel wurde zu Beginn nur sehr wenig Arzneistoff freigesetzt. Im Sinne der Chronopharmakologie könnte eine Tablette mit einem so modifizierten Freisetzungsprofil morgens genommen werden, den Großteil des Wirkstoffes aber erst nachmittags freisetzen.
Der 3D Druck bietet faszinierende Möglichkeiten für die patientenindividuelle Pharmakotherapie. Sei es eine genaue Dosierung des Wirkstoffs oder eine präzise Beeinflussung des Freisetzungsprofils, wie sie bisher unmöglich waren. Die Technik ist bisher allerdings noch sehr jung. Klinische Studien, die einen Benefit gegenüber traditionellen Darreichungsformen demonstrieren, stehen noch aus. Dennoch zeigt diese Technik auf, in welche Richtung sich der Arzneimittelmarkt in den nächsten Jahrzehnten verlagern könnte.
- Khaled, S., et al., 3D printing of five-in-one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles. Journal of controlled release, 2015. 217: p. 308-314.
- Pietrzak, K., A. Isreb, and M. Alhnan, A flexible-dose dispenser for immediate and extended release 3D printed tablets. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2015. 96: p. 380-387.
- Alhijjaj, M., P. Belton, and S. Qi, An investigation into the use of polymer blends to improve the printability of and regulate drug release from pharmaceutical solid dispersions prepared via fused deposition modeling (FDM) 3D printing. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2016. 108: p. 111-125.
- Sun, Y. and S. Soh, Printing Tablets with Fully Customizable Release Profiles for Personalized Medicine. Advanced materials, 2015. 27(47): p. 7847-7853.